低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是一种较为少见的卵巢上皮癌（EOC），约占全部卵巢癌的5%。LGSOC与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的分子通路、生物学行为、临床特征不同。LGSOC多见于年轻女性，中位发病年龄43岁，较HGSOC发病年轻10岁。其生长缓慢，肿瘤呈惰性，且对以铂类为基础的化疗相对不敏感。虽然与HGSOC相比预后较好，但III/IV期肿瘤的长期生存数据仍不理想。LGSOC通常继发于浆液性交界性肿瘤（SBOT），常见BRAF和KRAS基因突变。高分期肿瘤中少见BRAF突变，KRAS突变可能是LGSOC进展的驱动因素。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在LGSOC发生、发展中发挥重要作用，靶向该通路的疗法在LGSOC的治疗中显得尤为关键[1-3]。
02.LGSOC的分子机制LGSOC通常继发于SBOT，LGSOC的组织形态、分子通路与SBOT的相关度达到75%以上。SBOT经过一系列的基因突变进展成为LGSOC，其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因，最终导致MAPK通路持续活化[3]。LGSOC经常携带KRAS（19%~55%）和BRAF（0~33%，平均5%）基因突变，也可能存在NRAS、USP9X和EIF1AX突变，染色体9p缺失或CDKN2A/2B杂合性缺失。BRAF基因在LGSOC中的突变频率低于SBOT（5% vs 23%-48%），且BRAF突变患者预后更好，提示BRAF可能为保护性基因。KRAS基因突变可能是LGSOC进展驱动因素，与肿瘤复发有关[2-3]。此外，NRAS突变仅限于浸润性癌症中，NRAS突变患者年龄大、晚期疾病比例更高，残留病灶更多[4]。除了基因突变外，MAPK通路基因的缺失和融合可能也与MEK抑制剂疗效相关；部分LGSOC患者也可能存在PI3K等通路活化[3]。
展开剩余87%Dane Cheasley等研究者分析了来自全外显子组（WES）测序队列的71例LGSOC患者的127个候选基因，以生成突变和拷贝数变异数据；并进行了免疫组织化学（IHC）检测，评估了雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、p53和CDKN2A状态。靶向测序发现47%的病例存在MAPK通路基因（KRAS（26.7%）、BRAF（12.6%）和NRAS（8.5%））突变，以及USP9X（27%）、MACF1（11%）、ARID1A（9%）等驱动基因突变。IHC显示常见ER/PR阳性（85%），CDKN2A蛋白丢失（10%）或过表达（6%），所有样本均为p53野生型。与HGSOC不同，LGSOC的同源重组修复缺陷（HRD）评分平均仅为3（0-48）分，仅有3例评分大于42分被判为阳性[5]。
LGSOC队列突变谱[5]
David M Gershenson等研究者报道了一项LGSOC队列MAPK通路突变特征研究结果：共纳入接受了高通量测序（NGS）检测的215例LGSOC患者，诊断时的中位年龄为46.6岁，大多数为III期原发性卵巢癌。140例（65.1%）的病例中发现一个或多个突变，52.6%的患者在MAPK通路中发生突变，突变基因包括KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1和RAF1，最常见的突变是KRAS（n=71，33.0%）、NRAS（n=24，11.2%）和BRAF（n=18，8.4%）。71个KRAS突变包括33个G12D、29个G12V、3个G12A、2个G12R、1个G12S、G12C和G12_G13insAG。MAPK通路突变患者的无进展生存（PFS）数据优于未检出MAPK突变的患者（31.4个月 vs 23.7个月，p=0.002）。MAPK通路突变患者的总生存（OS）数据优于未检出MAPK突变的患者（147.8个月 vs 89.5个月，p=0.01），亦优于肿瘤未检出突变的患者（147.8个月 vs 78个月，p=0.001）[6]。
MAPK突变患者与未检出MAPK突变患者的PFS和OS比较[6]
03. LGSOC的靶向疗法一直以来，NCCN对复发性LGSOC系统治疗的推荐主要为BRAF/MEK抑制剂：曲美替尼（2A类证据）、Binimetinib（2B类证据）、达拉非尼联合曲美替尼（BRAF V600E阳性肿瘤，2A类证据）[7]。
GOG-0281研究（NCT02101788）比较了MEK抑制剂曲美替尼与标准治疗组治疗复发性LGSOC的效果，共纳入260例患者，随机1:1分配，主要终点为研究者评估的PFS。两个亚组均有约一半的患者进行了WES测序，17%的患者检测到KRAS、BRAF或NRAS突变。与标准治疗组比较，曲美替尼显著延长了复发性LGSOC患者的中位PFS（13.0个月vs 7.2个月，风险比（HR）=0.48，P<0.0001）。客观缓解率（ORR）为26%比6%（优势比（OR）=5.4，P<0.0001），另有59%的患者疾病稳定至少8周。持续缓解时间（DOR）延长（13.6个月vs 5.9个月）。中位OS为37.6个月vs 29.2个月（HR=0.76，P=0.056），有利于曲美替尼组。RAS/BRAF突变患者的PFS和ORR均优于野生型患者，但无统计学差异[8]。
MILO/ENGOT-ov11研究（NCT01849874）招募了341例复发性LGSOC患者，以2:1随机分配至Binimetinib组或医师选择的化疗（PCC）组，主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的PFS。303例患者的中期分析发现，Binimetinib组对比PCC组，中位PFS为9.1个月vs 10.6个月（HR=1.21，p=0.807），根据预先设定的无效边界提前结束研究。215例接受了分子检测，33%检出KRAS突变。Binimetinib组中，KRAS突变与野生型患者相比，应答率为44% vs 19%（p=0.004），中位PFS为17.7个月 vs 10.8个月（p=0.006），而PCC组的PFS则没有这种关联（p=0.502）。其他检测到的MAPK通路改变包括NRAS（n=11，8.1%）、BRAF V600E（n=8，5.9%）、RAF1（n=2，1.5%）和NF1（n=7，5.2%）。Binimetinib组中，MAPK变异与野生型患者相比，应答率为41% vs 13%（p＜0.001），且有更长的PFS（HR=0.5，p=0.003）[9-10]。
Binimetinib组和PCC组PFS的KM分析：A、KRAS突变，B、MAPK变异[10]
2022年6月22日，美国食品药品监督总局（FDA）批准BRAF抑制剂达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者的后线治疗。这一获批基于多项临床试验结果，其中一项为NCI-MATCH试验（NCT02465060）H亚组（EAY131-H）。研究纳入了6例妇科肿瘤患者，其中5例为LGSOC，ORR达到了80%[11]。研究的总体中位PFS为11.4个月，中位OS为28.6个月[12]。
在HGSOC中应用广泛的PARP抑制剂，在临床试验的入组标准中清一色地没有纳入LGSOC患者[13]。前述中也提到LGSOC的分子机制与HGSOC不同，HRD评分一般较低，所以目前没有临床研究数据支持LGSOC患者使用PARP抑制剂的疗效。
04. KRAS突变LGSOC的新疗法2025年5月8日，FDA加速批准了VERASTEM INC的Avutometinib 联合Defactinib（AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK）用于至少接受过一次系统治疗的、KRAS突变的复发性LGSOC成人患者。这是LGSOC获批的首个KRAS靶向疗法。Avutometinib（VS-6766）是一种RAF/MEK钳夹，可以诱导无活性RAF/MEK复合物的形成,抑制RAF磷酸化MEK1/2。Defactinib是粘着斑激酶（FAK）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）的选择性抑制剂, 可以抑制FAK的自磷酸化。Avutometinib联合Defactinib增强了抑制体外细胞增殖的能力，以及包括LGSOC在内的小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤活性[11]。
Avutometinib联合Defactinib的作用机制[14]
其获批基于开放标签的多中心II期RAMP-201 研究（NCT04625270），共纳入57例KRAS突变复发性LGSOC成年患者，患者必须至少接受过一次系统治疗，包括以铂为基础的治疗方案。通过对肿瘤组织进NGS或聚合酶链反应（PCR）检测来确定KRAS突变状态, 本次FDA并未同步批准KRAS伴随诊断检测。患者口服Avutometinib 3.2 mg，每周2次，口服Defactinib 200 mg，每天2次，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点为BICR评估的ORR[11]。
鉴定出的KRAS突变包括G12V（53%）、G12D（35%）、Q61H（3.5%）、G12C（1.8%）、G12R（1.8%）、A146V（1.8%）等。57例患者的ORR为44%，其中两例完全缓解（CR），DOR范围从3.3至31.1个月。25例应答患者的KRAS突变包括A146V、G12D、G12R、G12V和Q61H[11]。KRAS野生型患者的ORR为17%。KRAS突变型与野生型患者相比，中位DOR为31.1个月 vs 9.2个月，中位PFS为22个月 vs 12.8个月，6个月以上的疾病控制率（DCR）为70% vs 50%[15]。
RAMP-201（PART A）的肿瘤疗效评估[14]
Avutometinib联合Defactinib治疗复发性LGSOC的随机、开放标签的国际多中心III期RAMP-301研究（NCT06072781）正在进行中，大约270例患者以1:1随机分配到Avutometinib与Defactinib联合治疗组或研究者选择的治疗组。患者必须患有复发性LGSOC（KRAS突变型或野生型），并且在至少一种铂类化疗方案后进展或复发，不限治疗线数，不限是否使用过MEK/RAF抑制剂。但排除HGSOC或混合组织学患者，以及接受过Avutometinib、Defactinib或其他FAK抑制剂治疗的患者。主要终点为根据RECIST 1.1版标准，BICR评估的PFS。RAMP-301 预计的主要完成日期为2028年10月15日，预计研究完成日期为2031年2月9日[13-14]。
RAMP-301 研究方案[14]
05. 总结除LGSOC之外，Avutometinib联合Defactinib治疗KRAS突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤等癌种的研究亦在进行中。飞朔生物具有已获得国家药监局III类医疗器械注册证的人类K-ras基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法，国械注准20223400275），亦有数十个含有KRAS基因的检测项目。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。
参考文献
[1] 第5版WHO女性生殖系统肿瘤分类
[2] CSCO卵巢癌诊疗指南2024
[3] 低级别浆液性卵巢癌的专家共识（2020年版）
[4] Clin Cancer Res. 2014 Dec 15;20(24):6618-30.
[5] J Pathol. 2021 Jan;253(1):41-54.
[6] Gynecol Oncol. 2022 Jun;165(3):560-567.
[7] NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌诊疗指南2025 v2
[8] Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):541-553.
[9] J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3753-3762.
[10] Clin Cancer Res. 2023 Oct 13;29(20):4068-4075.
[11] FDA官网数据
[12] J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3895-3904.
[13] Clinical Trails官网数据
[14] Int J Gynecol Cancer. 2025 Jan 6:ijgc-2024-005919.
[15] Verastem Oncology在IGCS 2024年年会上呈报的更新数据
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